制药过程安全性测试和放大

作者：Swati Umbrajkar博士

欢迎访问e展厅 展厅 12 制药机械展厅 中药切片机, 中药提取浓缩机, 超微粉碎机, 滴丸机, 制丸机, ... 制药和精细化工行业化工过程中经常需要处理高度复杂的分子合成。在没有有关风险（毒性，可燃性，爆炸性，腐蚀性，化学反应性，热稳定性等）的相关信息情况下，从实验室放大到生产规模具有挑战性。除了简单的增加要处理的有害物质库存之外，传热传质特性的变化也可能会影响反应的进展。通常最危险的过程放大是那些伴有放热反应（即在反应过程中有热释放）和非冷凝性气体产生的过程。 在大多数情况下，要完成过程放大，需要有充分的物性和热化学信息。热化学信息涉及到所需反应的热力学和动力学（和定义的偏差）以及过程材料的火灾和爆炸性能。在中试操作之前，这些信息的绝大部分应该已经收集到。这是至关重要的，这些数据（可能还有一些附加的数据）可启用以使生产的安全放大成为可能。 本质上，每一过程危害应在定义的安全性基础上减轻。这应该是一个明确的安全措施（或多个安全措施），当施加到过程时，应最小化事件发生的可能性到可接受的低水平，或如果这不可能，应提供一种方法在事件发生时保护人员、设备、和/或环境。 策略与组织 化工过程放大可能总体上依赖于公司内各个小组的深入研究。理想情况下，应委任一个多学科的团队负责放大每个新的过程（从实验室规模到生产规模）。这个团队应该包括以下部门的人员： > 研究 > 过程开发 > 安全 > 工程 > 中试厂 > 生产（可能包括一名过程操作员和一名机械师） > 分析 一个中等水平至高级经理的参加是可取的，因为这个人会在适当水平影响资本支出和跟踪开发成本和时间进度。当团队组织时应任命一个团队的领导者，领导者有责任记录和反馈小组的研究成果，编制过程技术文件（或类似过程放大手册）。 在放大委员会上将项目所有权细分到每个人的头上是最有效的方法，以确保过程生命周期的所有阶段快速和平稳过渡。个人技能基础的整合也将促进部门间的理解以及想法，概念和方法的相互促进。一旦大规模生产已经实现，同一团队应重新召集来考虑过程开发或修改。 计划 当一个过程放大时，通常有一些潜在的危害必须通过策略性的评估步骤加以考量。以下对反应或过程所带来的热危害进行分析，仅供参考。应考虑以下问题： > 过程原材料热稳定性特征如何？ > 所需化学过程和可能的不期望的反应的热力学？ > 所需化学过程和可能的不期望的反应的动力学？ > 中间过程材料的热稳定性特征如何？ > 过程产品和废料的热稳定性特征如何？ > 过程任何阶段是否有永久性非冷凝性气体产生（或在材料处理操作期间）？ 上述问题应该在中试规模生产之前已经充分考虑。 每个公司的安全研究的组织明显不同。理想情况下，安全应该是标准过程开发阶段的一个不可分割的部分。然而在现实中，当一个过程接近中试规模生产时才考虑安全。 在非常早的阶段考虑过程危害的优点是可以改变过程，以尽量减少过程所具有的危害。当安全性问题已经被修正后，无需重新验证或重新评估过程。 在放大操作前必须定义一些关键参数： > 反应原料的安全处理温度是多少，以及中间的和最终的过程物流的安全上限（下限）温度是多少？ * 应进行所有独立过程物流的热稳定性试验以提供信息来确立这些参数。 > 完成所需化学转化率的最大和最小允许温度是多少？ * 如果温度太低，半间歇过程可能遭受积累（即物料加入速率远大于该物料通过反应所消耗速率）。 * 如果温度过高，则反应速度会增加，放热速率可超过反应器夹套和/或线圈的冷却容量。在某些情况下，升高的温度可能会引发不希望的（副）反应或分解，生成非冷凝气体。 * 等温反应量热法通常用于提供所希望反应的热力学和动力学数据。 > 所需过程的气体或蒸气产生速率是多少？ * 气体产生速率和体积测量应纳入（如有必要）作为等温过程表征阶段的一部分。 * “回温”反应（产生蒸汽）比“气体”反应（产生非冷凝性气体）更容易控制。 从热筛选测试和等温反应量热法，可以确定安全操作的条件。 有关放大的具体变化可能会导致一些问题。一般来说，这些问题涉及到： > 与小规模设备相比热传递速率的变化（反应器的表面积 - 体积比）； > 传质的变化（功率-体积比）。搅拌是安全化学生产中一个重要的功能，因为它影响到过程材料混合的速率和从大量的混合物向容器壁或内部线圈（其中发生热交换）消散热量的速率。 除了前面提及的因素外，其他放大的影响因素可能对确保安全生产同样重要。例如，下面的因素也应考虑： > 过程物料纯度的变化 > 构建容器材料的变化 到这一点，只考虑了所希望的反应的特点。在大多数情况下，如果遵守正常的程序，过程可以安全地进行。然而，必须评估潜在的正常程序的偏离 ——如因人为错误或设备故障。应进行危害评估技术（如危害与可操作性HAZOP研究）来提供一个正式的策略以识别（最终校正）潜在偏差。那么要问： > 可以想象的过程偏差对过程热安全带来的后果是什么？ 考察识别了的过程偏差（无论是在理论上还是更多的通过进一步实验）所产生的后果应该支持结构化的危害识别方法。 一旦危害识别阶段已经完成，应在生产规模设施上实施并记录一个或多个安全性基础。任何使用的安全措施应符合适当的企业工程设计规范。这适用于过程控制仪表或保护性安全措施，如应急排放，防护系统等等。 必须严格考虑每个安全性基础对存在于过程中的其他危害（例如，可燃性，爆炸性，毒性，对环境的影响等）的影响。 性能评估 使用“规定”的方法评估放大的危害性不被视为是一个好方法。在运用这种方法时，不鼓励自由思想，随之而来的是“检查清单”的心态。通过这样做，具体到单个过程的许多重要问题可能被忽略。 广泛的指导原则，其中描述了应进行的工程和管理活动，提供了在放大安全审查期间自由思考的重要性。在放大审查的各个阶段，应保证坚持研究这些指导原则。 团队作为一个整体应该验证——在放大过程的每个阶段结束时——相关数据已被编译，并且有涉及安全危害的消除??或充分控制的协议。 在每一放大阶段启动后，应进行性能评价。在放大期间万一突发事件发生，应查明事件的原因，并进行放大评审以确定问题的根源。 结论 化学过程安全放大可以以经济有效并高效率的方式来实现。利用在研发，工程和生产部门内许多不同学科人员的技能，形成一个有效的评估策略将实现这一目标。选择最适当的实验技术以获取必要的数据，结合在过程生命周期的背景下理解数据，这是举足轻重的。上面介绍的方法将经济有效地实现安全放大，对产品推向市场的时间影响很少或根本没有影响。(end)

文章内容仅供参考 (投稿) (9/9/2013)