灌装技术发展

作者：Pharmaceutical Manufacturing Angelo DePalma

欢迎访问e展厅 展厅 1 灌装机/粉剂包装机械展厅 液体自动包装机, 灌装机, 旋盖机, 吨袋包装机, 颗粒自动包装机, ... 因为药品灌装弥补了散装生产商和配送者的巨大鸿沟，所以在药物供应链上的每个环节都影响着把药物装入可销售的容器中的过程。不论药品是单剂还是多剂的形式，或者这个药是专门给一个病人还是几个病人的。这些都决定了药品灌装生产线是要配制成毫升还是升，是单片药还是许多胶囊。 提高速度和节省费用是在灌装领域反复提到的，也包括合理的库存和及时的制造，甚至药理学，药物动力学和活性成分的化学结构都影响着药物的灌装。 包装应该和灌装保持步调一致，但是包装和灌装常常难以步调协调。Westwood公司的总裁Howard Thau说道：“你肯定会惊异我们在最后时刻进行的程序，富有创造性的设计师设计出的包装不能够进行灌装，或者对这种包装灌装的成本太贵，以至于劳动力的价格超过了药物本身。” 对于更高的安全性、一致性以及方便性的渴望—经常会导致成本上涨—正在推动单剂型包装，尤其是预装药的注射器和泡罩包装。单剂型的包装就像计量型的吸入器和点滴瓶，在液体和固体剂型的装填上分别表现出独特的问题，“在每剂基础上制造单剂包装的费用常常更贵”Thau评论说。 在一些高价值的药物上，单剂型的注射器的确比多剂量的更加具有成本效率，Vetter公司的高级副总裁Jeff Turns 说。 Jeff Turns还解释说：“每个多剂量药瓶中的15%－20%的溶液都被浪费，这些可能价值成百上千美元，比5－10瓶药的价格还贵。”加上协调性，在长期的运作中，如果减少价格昂贵的存货费用就可以省下整个保健费用。Turns所提到的数字被West Pharmaceuticals公司的Fred McMillan所证实，据他说：“注射药物的药瓶通常被多装10%－20%来弥补浪费。” 由简易性和药剂的精确性所推动的这些创新包装需要相应的创新灌装方法。Baxa的副总裁Marian Robinson补充道：“预装药的注射器不仅仅是为注射所用，注射器还正在进入口服药的领域。” 无菌灌装的规则 片剂和胶囊的生产商也许会对此不同意，但是目前为止最具有附加值的灌装操作是无菌液体灌装，这是因为操作技术的复杂性以及一旦失败所造成的可怕后果。 维持一个临床药的灌装操作是昂贵的并且不定期的需要特殊的技术。如果这个部分不是被他们所有的无菌灌装所需要的话，一些大的制药公司倾向于把为临床和发展运作而生产的无菌灌装外包出去，无菌液体灌装有两种趋势：无菌化以及最后消毒，但是复杂的药物结构和分子式正在慢慢使最终消毒失宠。“这些天来，越来越少的药物采用这种方式并且没有生物科技产品采用这种方式。”Afton Scientific的总裁Tom Thorpe说道，他还补充说，外包的另一个原因是因为在研究推动的公司中，研发和制造并不总是协调得很好。 无菌灌装要求专用和专门技术，这些通常由专业灌装来代表。“好的设计，好的规则，好的实践以及培训都是核心，”Thorpe说。 因为要在不破坏产品的情况下证实产品无菌化是不可能的，所以灌装生产者依赖于良好的纪录以及关于他们在微生物生长环境中加工药瓶和注射瓶的模拟试验。即便如此，一些系统的或者非系统的错误仍然会悄悄发生。所以，在培训中，灌装线的操作者要经历各种干扰因素的场景，比如从机器相对难以触及的部分拾出瓶塞或者破损的瓶子，启动或者停止一条生产线，以及修理机器故障。这些应该进行预演和反复练习，直到工人把他们的技术完美化，Thorpe对此说。 作为一个小规模商业化的产品和临床试验用药剂的灌装商，Afton公司理解它在市场中的位置，Thorpe说，“让运作规模很大的灌装生产者去进行运作规模很小的业务是一件困难的事情。因为大型和小型的运作方式以及费用都有很大的不同，这样对于客户和生产者来说都不经济。”因为一种尺寸不能适应所有的需要，Afton的客户一般为小型的生物科技公司、大学、政府机构或者大公司的紧急加工要求，还有小批次的临床试验用药等。 无菌化技术 一些新的令人兴奋的无菌灌装的技术包括吹瓶封口（适合大瓶）和成型封口（适合单剂型或多剂型）。两种都是将聚乙烯挤出到模具中，再无菌灌装，随后完成最终产品。 当无菌灌装安瓿的时候，通常需要一个隔离区或者一个100级的清洁室，任何一种选择都要和药瓶无菌生产和储存的空间完整结合起来。瓶盖、隔片和密封圈都须独立加工并且独立储存。“仅仅是瓶塞的清洗装置就要花费一百万美元并且需要很长的验证循环。”Dey L.P.公司的高级副总裁Ray Joske指出，“因为每一个药瓶都要经历好几个操作过程，分类加工区域（或隔离的）趋向于变大。” 吹瓶或者成型密封极大减低了无菌包装的复杂性，但是制造商对于把产品推到挤出时的温度还是有点害怕。在美国，这种灌装被限制在眼科和呼吸器官用药的产品上。Joske认为这一点是个悲哀。在欧洲，灌装商很平常的就可以生产家庭注射用药以及更加普通的眼科和肺部治疗用药。还有一些欧洲的包装商使用一些阻隔，将他们的革新应用到多剂型的包装。 Anke Henke认为美国因为惰性以及对于玻璃容器的熟悉从而在新的塑料革新方面落后于欧洲。但是迟早在聚合物容器方面会有一个突破。“与玻璃相比，塑料有很多的优点，包括更容易加工和运输，并且更少的破损。”尽管Henke承认一些对于温度非常敏感的药物不能进行吹瓶灌装，她依然感觉取消这种技术在蛋白质和其它不稳定产品上的应用是一个错误。因为吹瓶灌装的过程十分快，药品只是瞬间被加热并且很快就冷却，“产品可以在离开模具后迅速被冷冻，”她说。 冻干技术的观察 如果必要性是发明的源泉，冻干法已经比其它剂型造就了更多灌装的革新。这种加工给予了肽产品和蛋白质产品更多的稳定性和货架寿命。冻干法大约在20世纪70年代到80年代开始出现，那时医药产品大部分都是小分子以及简单的分子式。今天，许多生物科技的产品开始生产，冻干技术之星开始升起。 不利的一点是冻干药瓶在杀菌和最后封装之间要花很多时间。与此相反，液态剂型的无菌灌装药瓶仍然只要在分类的区域或者在隔离区就足够进行装盖。而完全的冻干制剂就需要在清洁的环境中保持好几个小时，有时候要好几天。显然那些区域是禁止让那些没有采取防护措施的人接触的，并且要一丝不苟的保持无菌状态。监控并且验证这种级别的清洁度是非常贵的。 15年前，标准的冻干生产线生产50，000到60，000支10毫升的药瓶要花费一百万美金。今天，100，000支的冻干生产线已经不算稀奇，并且它们的费用上升到了二百万美金。这些新增加的费用用来增加的特性包括更高的生产量，自动化传送和装载，当然也是自动灌装。 如果冻干技术可以有这么多好处，为什么没有更多的被采用？主要是因为费用。“冻干法比起现成的液体灌装贵这么多”，Lyophilization Technology的总裁Ed Trappler说，在实施冻干法项目之前，Trappler确信投资者知道将要发生什么，“冻干法的循环可以有13天那么长，并且在这段时间内如果设备发生故障，那么整批产品都要报废。加上资金投入也高，”所有这些也影响了每剂的费用。 隔离区—是未来么？ 制药工程师们喜欢争论比较隔离区和洁净室的优点，但隔离区已经赢得了无菌灌装的前沿。甚至于有人说，隔离区代表了无菌灌装的未来。 具有前瞻性的制造商将隔离区安装在新的灌装生产线，而不是安装洁净室。隔离区的优点在于，更加容易维护分类级别的空间，更低的清洁负担，低的多的操作费用。操作工也高兴（不用穿着防护袍，也没有幽闭的恐惧）。以及优化的对于操作工的保护和对于药物的保护。 在灌装机械市场上的竞争要求持续的创新。现在越来越多的客户要求安装隔离区，尽管隔离区比洁净室需要更多的安装费用和验证费用。并且尽管FDA还没有明确的认可，但他们已经显示出对这个观点感兴趣，对这个趋势也提供了和缓的推动。 (end)

文章内容仅供参考 (投稿) (1/24/2005)