液体搅拌：实实在在的难题

作者：ANGELO DE PALMA博士    来源：Pharmaceutical Manufacturing

欢迎访问e展厅 展厅 2 实验室仪器展厅 天平, 振动研磨机, 移液器, 生命科学仪器, 摇床, ... 只有依靠经验和动力，才能确保操作稳定一致并符合标准。 液体的搅拌和混合看起来是最简单直接的药品生产中的单元操作之一。机械工艺搅拌器进入市场已经超过100年了，但是药品生产所用的搅拌器却并未与食品和化学工业所用的搅拌器区分开来。 MixMor（洛杉矶）的Kevin McNamara 指出：“药品级搅拌器最显著的特征就在于洁净。” 50多年来，MixMor为整个加工行业提供服务，大部分药品级液体搅拌器/混合器可以进行客户定制。平滑的容器和叶轮设计，整个构造不会生锈——客户为此只需多支付1千至5千美元。 许多液体搅拌/混合的操作实际上都非常简单——例如涉及两种相近液体的操作。但是对于两种极其不同的液体，例如油和水，或者涉及到固体时，操作就会变得复杂。对于非常浓稠的浆状物，制造企业就需要考虑均一性、混合时间以及机械混合设备的功率。加入物可能会结晶或与水结合，制造企业则必须密切留意最棘手的混合难题：在一个全新的价值10万美元的不锈钢反应器中反应物固化，形成了坚硬的固体。 众多企业希望实施过程监控并使用更加正规的过程分析技术，因此液体混合与所有药品生产操作一样，正在发生改变。GEA Liquid Processing公司（哥伦比亚）的业务发展经理Tim Hoover指出：“企业如今可以进行实时的混合和搅拌，不会受到多元参数的影响。 加工企业不再使用一系列的大型不锈钢分批式容器，而是可以连续不断地混合原材料，并直接将混合的产物输送至灌装设备。我们正在脱离不锈钢容器和批生产的理念。” 所有这些带来的优势就在于降低了“储罐工厂”的投资费用、减少了加工场地、降低了设施成本、并且无需再进行许多与大型加工有关的清洁和清洁验证。 借助于总公司GEA Diessel的技术，GEA开发了连续混合/搅拌设备，可以去除液体成分中的气泡，确保测量仪器可以对工艺物料流持续地进行监测。GEA正在与仪器供应商合作，将下游的、成分浓度的实时监控纳入其中。Hoover指出 ：“这是将仪器技术与我们的机械计量系统相结合。” 稳定一致的混合 生物工艺层析被认为是一项高风险的操作，因为层析柱、层析树脂和填料、缓冲液的流动和配比中存在各种变动。TechniKrom公司（伊利诺伊州，埃文斯顿）开发出了工艺整体模块，通过创新的混合-测量方案，将缓冲液的变动降至最低。消除可控变动（缓冲液配比）——这样的理念之下，对更棘手的错误源可以保持更高的警戒性并获得更多的反馈。 大型储罐中预混合的生物工艺缓冲液的配比可能有3%至10%的波动。产生这一变动的原因主要是 ：混合异常、储罐内的温度及浓度梯度、成分输入的测量存在难题、进料质量的变动、搅拌无效以及人为的错误。 TechniKrom公司发现小体积搅拌时诸多的变动都可以被消除，因此开发了缓冲液稀释/混合系统，逐一对相对较小的体积中配比发生的变化实施控制，在毫秒的间隔内监测和控制进料量，只有当混合物符合要求时才输送至工序中。搅拌、测量、控制和输送，这样的程序持续且高速地重复进行，直至达到所需的体积，因此在将缓冲液输送至下一工序之前，几乎可以实时地消除各种变动的累积效应。TechniKrom公司宣称混合的精确度可以达到0.1%，并且已经在25-250ml/分钟的流速、不考虑梯度类型的情况下对其方法进行了验证。 相比之下，常规缓冲液的混合是添加不同体积的预混合组分。这些系统使用了精确的流量计反馈，但是对实际的混合组分缺乏监控。因为预混合的输入组分在组成上存在显著的波动，最终的混合结果也将产生变动：没有合格的输入，就没有出色的结果。 工程副总裁John Walker指出：“我们从一开始就致力于实现精确、低变动性的混合，因为在蛋白质分离之类的液相色谱应用中流动相即使出现非常小的改变，也会对质量产生很大的影响。只有将工艺中可控的变量去除之后，开发者方能清楚地了解余下的参素所具有根本性作用，随后才能设计适宜的工艺控制方法，从而有目的地确保质量。” 因为是模块式技术，所以几乎可以用于所有需要缓冲液的工艺中，例如作为附加的升级组件或作为独立的缓冲液稀释模块，整合入色谱平台中。 TechniKrom公司专门从事工业规模的液相色谱已经有一段时间了。该企业的产品包括定制配置、模块式、PLC及HMI控制的工艺平台，其特征是高度精确地输送液体组分，用于超滤和工艺/色谱缓冲液。 混合的功率 复杂药物制剂的液体混合均一性受到许多因素的影响。进料组成之类的一些因素所产生的影响非常显著。添加速率、混合/搅拌的功率、化学反应性和动力学（包括竞争反应）、结晶过程、添加的位置以及容器的几何构造都会产生影响。此外，在小规模的情况下可行的工艺很少能在大生产设备中顺利实施。 通常情况下，增加混合过程的功率可以解决搅拌的难题，也就是使用功率更高的混合器。100 hp和300 hp混合器的价格差异很大，但是混合时间得以减少，将会带来积极的经济效应。 Philadelphia Mixing Solutions公司（宾夕法尼亚州，帕尔迈拉）负责技术和工程的主管Wojciech Wyczalkowski博士指出：“在烧杯中混合粉状物和水时，没有一种材料会产生难题。” 选择液体搅拌/混合设备时最常见的错误是对液体流变学和性质缺乏了解。客户倾向于简化混合方案，例如仅是用粘度或比重之类的单独一个参数来描述这个过程。 Wyczalkowski指出：“对于半流体混合，非常重要的一点在于全面了解流体流变学，或者至少了解剪切速率和粘度之间的关系。我们为客户所进行的大部分测试旨在测定流体流变学。大部分时候当与客户讨论这方面问题时，他们甚至对此都不了解。” 当存在各种问题时，Philadelphia Mixing公司会建议客户在供应商的场所内运行一次混合操作，这样具有双重益处。Wyczalkowski认为：“客户可以了解搅拌这项操作，而我们可以了解工艺。” Philadelphia公司的实验室通过对玻璃搅拌容器进行全面的监控，提供一个可控的环境，测试并观测混合过程中的实际状况。该企业非常重视的一项分析技术是电导率成像，该技术利用工艺流体电导率在线构建混合过程的三维图像。任何两种液体或任何固体-液体的组合，只要混合物的电导率随时间发生改变，就可以使用该项技术。 相比于Wyczalkowski，Scott Turbon Mixer公司（加利福尼亚州，Adelanto）的总裁Bill Scott更为推崇功率。根据原料所需的功率，Scott对混合与搅拌进行了区分，前者是低能量，而后者是高能量。他指出：“1万加仑的体积中使用1马力，这称之为搅动；而1加仑的体积中使用1马力，这样的能量是用来搅拌面团一样的物料和聚合物，这两者之间的效果存在显著差异。”不过混合和搅拌之间的明确界限难以确定。Scott将混合定义为每100加仑及以下的体积中使用大约1马力的能量——接近于将两种轻的、不相似的液体，或者是水和一种易混粉末（例如糖或盐）进行混合所需的能量。 对于粉末，最低的目标是防止固体沉至容器底部。需要使用多大的能量取决于多项因素：液体粘度和比重、粉末密度、容器大小等等。有聚集倾向的固体，例如树胶和淀粉，或油-水乳剂，需要在1千加仑的体积中施加20至50马力，以分散并形成水合物。乳剂中添加固体需要在1千加仑的体积中施加大约75马力。初始液体具有更高的粘度和比重时，甚至需要更大的功率。Scott指出：“对于糊状物则没有上限。这种情况下需要在1加仑的体积中施加1马力，这是非常大的能量。” 厨房台面使用的搅拌器看起来很简单，但是工业操作者认为液体的搅拌/混合并非如同表面那样简单直接。Scott指出：“搅拌并非大学中学习的理论。在大学中即使学习了流体动力学，但是对于液体搅拌而言，成功完全依赖于经验。” 半固体难题 事实上，可以认为液体搅拌/混合的最前沿是涉及固体的配方。合同制造商Patheon公司（安大略省）从事了“相当多”的半固体生产，负责制剂开发的副总监Anil Kane博士将此定义为至少包括一种液体组分的多相混合。例如油/水（乳剂）、固体/液体分散、以及作为凝胶、乳霜和软膏基础的各种配方。 含有高活性成分的半固体的搅拌尤其具有挑战性。关键在于选择一种介质，活性成分在其中具有适宜的分配系数（假设至少有两种液体组分），这样API（活性药物成分）得以均匀地溶解或分散在终产品中。Patheon公司通常使用亲水和亲脂性介质的组合，获得恰当的分配平衡——例如，甘油、丙二醇、脂类、增溶剂和表面活性剂的混合物。Kane指出：“助溶剂组合的选择也非常关键。” 有些时候半固体的混合需要一些帮助。Kane提及的一个项目中，原本顺利的工艺在加入一种介质组分后，导致API晶体的体积增大。因为所涉及的这种介质非常关键，因此Patheon公司建议使用湿磨法减少晶体的粒径。当API晶体形成水合物或半水合物晶体时也有可能产生类似的问题。 声波的能量 声波搅拌/混合是一种受到关注的方法，可以替代机械搅拌，它利用声波在液体中形成微小气穴。在称为气穴形成的这个过程中，微小的高能气泡内爆，在液体中形成无数的微小激波。瞬间温度达到5,000 K，这可以在化学催化方面发挥作用。冷却的速率达到每秒100,000 K，正因如此，声波处理也可以用于液-液以及液-固处理。 Advanced Sonic Processing公司（康涅狄格州，牛津）开发的声波处理设备大部分用于加速化学反应，也有一部分设备用于搅拌和处理晶体以进行研磨，随后将其加入液体中混合。总裁David Hunicke很肯定地认为：“在搅拌模式中，成分没有降解。”例如，有一个方案是要加速酶促反应，同时还要防止损伤不稳定的蛋白质。他指出：“关键在于使用精准的超声波剂量。” 超声非常适合用于干、湿加入物的微混合。聚集的颗粒在液体中受到声波的作用，自然解聚，形成均一的湿润颗粒，随后均匀地分散在整个液体中。对于液-液搅拌，例如乳剂，材料必须首先利用机械搅拌器进行“宏观搅拌”。Hunicke指出：“大部分操作者认为超声波只是一种优化方法。乳剂的紧密度与声波反应器中各种成分的均一性直接相关。”(end)

文章内容仅供参考 (投稿) (3/26/2013)