生物医用可降解材料技术和应用

作者：张佩华 陈南梁 郯志清

欢迎访问e展厅 展厅 4 医疗设备/医疗器械展厅 B超诊断仪, 心电图仪, CT机, 眼科设备, 裂隙灯, ... 伴随经济的发展、人口老龄化和中青年创伤增加，人类对医疗保健的需求迅速增长，近十多年来，全球医疗保健费用的增长均高于同期GDP增长。 人类医疗保健的迫切需求，推动了技术附加值最高的生物医用材料和制品产业的高速发展，其年增长率已高达15~20%，正在成长为世界经济的一个支柱型产业。即使金融危机期间美国经济全面衰退，但包括生物医用材料和制品产业在内的医疗器械产业，仍是出口增长最快的七大产业之一。 中国医疗器械市场近十年来以高达20~27%的年增长率持续增长，远高于国际市场的7~10%，但中国产品所占世界市场份额却不到3%，与国际市场的高技术生物医用材料及其制品占医疗器械市场份额高于40%相比，中国生物医用材料产业更是十分薄弱，原材料供应厂商和生产基地严重缺乏，产业技术结构不合理，多为技术含量低的基础器械和一次性用品等，技术含量高的产品90%以上依赖进口。 生物型医用可降解材料在临床上具有应用优势 随着生物医学和高分子材料科学的发展，生物可降解医用材料正引起人们越来越广泛的关注。在医药卫生领域，生物可降解医用材料得到了大力开发，被广泛应用于体内缝合线、“人体组织工程”材料、药物释放载体、外科用正骨材料等领域，尤其是在肌腱、韧带的形态修复和功能重建方面应用前景广阔。 生物医用可降解材料及各种人工器官、辅助装置、缓释降解载体、微囊的研究成功和应用，为临床上一些不可逆的脏器、组织的功能损伤性疾病，创造了有效的治疗方法和手段，特别是高分子材料与生物医学技术相结合，给生命科学的发展注入了强大发展活力。 目前，生物医用可降解材料主要应用于：植入体，包括手术缝合线、骨钉、敷料等；药物释放体系（DDS）；组织工程；组织诱导再生。 其中，生物医用可降解材料在组织工程学中的应用，开创了人工设计与制造组织和器官的新时代，使最终解决组织和器官的缺损问题成为可能。 天然医用可降解材料：取之天然，安全丰富 生物医用可降解材料是指在植入人体，并经一段时间后，能被逐渐分解或破坏的材料，植入物在完成使命后会分解或降解成无毒的小分子物质，再被排出体外。 生物医用可降解材料，要求具有良好的生物相容性、高分子本身及降解产物均无毒、可控的降解速度、适当的机械性能、优良的可成型性等。 它主要包括动物体的细胞外基质主要组成以及其他一些生物体的提取物，材料具有良好的生物安全性和生物相容性。但缺点是能引发炎症反应，且降解速率太快，机械性能较低。 常用于构建组织工程支架的天然材料主要有胶原、壳聚糖、明胶等。 胶原蛋白——降解吸收参与组织愈合 胶原蛋白又称胶原，是动物体内含量最丰富的蛋白质，存在于脊椎动物的结缔组织、皮肤和肌腱中，可以通过浸煮水解动物骨骼和筋膜等多道工序提炼出来。 胶原有多种不同类型，其中I型胶原含量最丰富，性质优良，无抗原性、生物相容性良好，可参与组织愈合过程，缺点则是力学性能差、在体内降解吸收过快。所以，通常采用物理（热交联、紫外线交联和γ射线交联等方法）和化学交联的方法进行处理。 交联后的胶原，水含量降低并且具有抵抗酶解的作用，能提高力学性能、降低在体内的降解吸收速度。 由胶原纤维组成的纤维束平行排列，排列方向与所承受的牵引力一致。所以胶原是多种组织，如皮肤、肌腱、韧带、骨及其它结缔组织的主要成份和细胞外基质。 改善壳聚糖溶解性和力学性能发挥其安全无毒特性 壳聚糖是甲壳素脱乙酰化的产物，是目前已知的天然多糖中唯一的碱性氨基多糖，具有无毒性、无刺激性、生物相容性、生物可降解性等优良性能。 但壳聚糖分子间及分子内有强烈的氢键相互作用，呈紧密的晶态结构，所以只能溶于酸和酸性水溶液，强度和韧性也明显不足。 可以通过交联或水解、接枝、共混等方法改善其溶解性和力学性能，其制品在人工皮肤、骨修复材料、手术缝线、抗凝血材料和人体肾脏用膜方面有着广泛应用。 明胶——蛋白质含量高非抗原 明胶是胶原的部分降解产物。组成明胶的蛋白质含有18种氨基酸，蛋白质的含量占82%以上，是一种理想的蛋白源。它的物理化学性能可随着某些官能团的存在而调整，且为非抗原性，是组织生物工程材料制备的一种理想成份。 但明胶力学性能差，难以单独满足组织构建的一些要求。经过研究，利用明胶与具有一定力学强度的无毒、可降解的材料优化组合而制成复合材料，有望制备出更理想的组织工程支架。 常见方法有：明胶与天然高分子材料、明胶与合成高分子材料、明胶与生物陶瓷材料进行复合等。 纤维素（BC）——中国研究尚待提升 纤维素是一种天然的生物高分子聚合物，具有生物活性、生物可降解性、生物适应性，有独特的物理、化学和机械性能：高结晶度、高持水性、超细纳米纤维网络、高抗张强度和弹性模量等，因而成为近年来国际上新型生物医用材料的研究热点。 在中国，人们对BC的了解和认识还相对不足，研究尚处于初级阶段。 丝素蛋白——形态多样可复合或化学修饰 丝素蛋白对机体无毒性，无致敏和刺激，又可部分生物降解，其降解产物对组织无毒副作用。 丝素蛋白对细胞表现良好的附着率和增殖率，且不影响细胞活性，具有维持细胞正常形态和功能作用，是生物相容性最好的物质之一，与胶原蛋白效果相当。 丝素可以做成多种形态（包括多孔结构），可以通过与其他一些材料相复合或者化学修饰，以改善其表面性能，满足特殊组织细胞培养需要以及支架材料的孔隙和形状要求。丝素蛋白主要用于对皮肤和神经组织进行修复。 人工合成高分子材料：获美国FDA批准使用 人工合成高分子生物材料作为第一批可降解吸收材料，被美国食品及药物管理局FDA（Food and Drug Administration）批准用于临床，是迄今研究最广泛，应用最多的人工合成可降解生物材料，用于骨及软骨缺损修复、神经缺损修复、肌腱缺损修复、血管肌肉修复，以及生物人工肝、人工膀胱、人工耳、人工牙齿等器官移植和作为组织工程支架材料。 与天然材料相比，这类材料有丰富的原料来源，且结构、性能等可进行任意的修饰和调控。 聚乳酸（PLA）适合用做组织细胞外的基质材料 PLA在体内降解生成乳酸，是糖的代谢产物，水解属于非酶性水解。 它是热塑性塑料，可通过模塑、挤压、溶剂浇铸等技术加工成各种结构形状，其降解产物乳酸无毒，且具有良好的生物相容性，已被FDA批准进入临床，用作医用缝合线、暂时性支架和药物控释载体。 但聚乳酸的疏水性影响了细胞在其表面的粘附，且由于降解产物乳酸的累积，导致pH值下降而产生各种并发症，影响了细胞的正常生长。 在组织工程领域，PLA 最初用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法成功获得新生软骨。此后，PLA 被广泛用于组织工程各类组织细胞外的基质材料，如软骨、骨、肌腱、小肠、气管、心瓣膜等。 聚乙醇酸（PGA）纤维改性是研究热点 PGA降解的根本原因是酯键水解。 它可通过熔融纺丝制成纤维，纤维具有良好的机械强度和可加工性，应用于组织工程肌腱、韧带等纤维类支架中。其中，有些是直接将PGA纤维作为支架，而有些是将PGA纤维编织后作为支架。 PGA的降解半衰期约为2周，由于降解速度过快，在工程化食管粘膜尚未形成之前不能提供足够的支撑强度，且亲水性差，细胞吸附力较弱。 人工合成材料具有良好的物理机械性能和丰富的加工手段，并可通过改变分子量及其分布来调节降解速度。 但是，聚乳酸等人工合成材料不具备细胞可识别的特定位置信息，从而不具备良好的细胞亲和性，这是其作为理想的组织工程材料的主要障碍之一。 因此，如何通过共聚改性、表面修饰等多种方法使材料具有细胞识别信号的结构，从而改善细胞亲和性，成为组织工程支架材料研究的一个重点和热点。 聚乙丙交酯（PGLA）兼具二中聚酯材料的优势 PGLA是由聚羟基乙酸和乳酸聚合而成，它兼有二种聚酯材料的优势，用于手术缝合线、骨科固定、组织修复材料及药物控制释放体系等。 PGLA在37℃活体内降解时，其代谢产物无毒，且产物可以通过肾脏等排泄系统排出体外，或能够进一步参与体内的新陈代谢循环，因此具有良好的生物相容性和可降解性。 PGLA聚合物的降解速度随聚合原料比例的不同而不同：当PGA含量为70%时，聚合物降解速度最快。 聚对二氧环己酮（PDS）柔曲型最佳 PDS与其它可降解聚合物比较，具有良好的生物相容性和安全性；在组织成长过程中材料的张力、降解速度、超微结构、通透性等指标可控；可熔融成型加工、加工性能好。 由于PDS分子链上有醚键，因而聚合物有良好的柔曲性，在生物医用材料方面具有重要的应用前景。 复合型材料：构建复合结构满足复杂需要 人体的组织或器官，在组成、结构以及功能方面都具有高度的复杂性。因此，对组织工程用生物可降解材料的要求也是多面的，既需要材料具有良好的生物相容性和生物活性，又需要具有一定的力学性能。 单一材料构建的组织工程支架无法同时满足这些要求。因此，利用具有不同性质的材料构建组织工程复合材料引起关注。 通过改变支架材料的组成、配比以及不同材料间的界面，可以获得同时具有多种优良性能的组织工程复合材料。 生物可降解复合材料分为两种：一种是天然高分子与合成高分子的复合物，例如胶原-PGA；另一种是有机材料与无机材料的复合物，例如羟基磷灰石-PLA、羟基磷灰石-甲壳素等。 通过两种材料的不同性质，扬长避短，可以解决存在的强度、亲水性、亲细胞性等各种问题。 张佩华和陈南梁是东华大学产业用纺织品教育部工程研究中心教授；郯志清是东华大学纤维改性国家重点实验室教授。(end)

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