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辐射技术在医用高分子材料中的应用研究 |
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作者：天津市塑料研究所 段树桐 田鵾鹏 来源：CPRJ中国塑料橡胶 |
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近年来，面向现代生物医药、临床医学、组织工程、仿生器官的巨大应用需求，生物医用材料已经成为当今材料科学发展的最重要热点之一。为了满足日益发展的生物医用材料的多样性需要，基于其应用的内在特点，高效、低残毒、清洁方便的反应与相关制备法受到极大的关注。
与传统的高分子化学制备方法相比，辐射法制备改性医用材料的优点在于：1. 不需要添加剂，没有引发剂残留，可以得到清洁、安全的接枝共聚物，保证材料的纯净性。2. 辐射接枝操作简单易行，可以在常温或者低温下进行，并可以通过调整射线辐照剂量、剂量率、接枝聚合单体浓度和基材溶胀的深度控制反应程度。3. 辐射过程对材料也是一个消毒过程，避免了其他消毒方法对制品的破坏。
医用塑料应用的安全、可靠性，原材料的安全性能是最基本的要求
改善医学材料表面生物相容性
生物相容性(Biocompatibility)是贯穿生物材料研究的一大主题。国际标准化组织ISO制定了医用材料的生物相容性评价指导原则以及标准实验方法的国际标准，中国在上世纪70年代也开始了生物相容性研究以及评价方法的标准化。生物相容性是生物材料与人体之间的相互作用从而产生的物理、化学、生物反应的概念。
生物相容性包括组织相容性(Tissue compatibility)和血液相容性（Blood compatibility）。
组织相容性是指材料与活体组织之间相互包容的程度，包括材料在生理条件下的老化，以及由于材料的存在而产生的生物学反应，除了全身毒性外，更多的是材料周围组织的局部反应，如炎症、免疫、诱变以及癌症。材料表面与蛋白质等生物大分子及细胞之间的相互作用是产生组织生物学反应的根本原因。
例如，矽胶植入人体後会产生纤维囊壁痉挛，这主要是由于矽胶材料表面的疏水性，使其不具备人体组织的水凝胶结构。在矽胶表面共辐射接枝亲水性单体N-乙酰烯基吡咯烷酮并植入人体後，矽胶表面形成一层稳定的水凝胶，大大降低了组织对矽胶的异物反应，增加了其生物相容性。
血液相容性是生物医用材料的一个十分重要的性质。理解血液相容性是研究血液相接触性材料的一项非常重要的内容。血管内壁是一层生物膜，该膜含有磷脂、固醇、糖鞘脂，其中磷脂和糖鞘脂含有两条烃链，能够组装成脂双层；脂双层的存在赋予了血管内壁的生理功能。外源医用材料不同于血管，它不能产生并释放抑制因子，从而促使凝血因子失活，必然不能避免血栓的生产。
生物材料的抗凝血性是由其表面与血液接触後所形成的蛋白质吸附层的组成与结构所决定的。而吸附层的组成与机构又取决于材料表面的化学结构与形态。因此，如果控制了蛋白质吸附层的组成与构象，也就决定了材料的血液相容性。当材料表面吸附层主要为球蛋白与纤维蛋白时，将激活凝血因子与血小板，导致级联反应而形成血栓，而当蛋白吸附层为白蛋白，植入物表面会出现白蛋白钝化，从而阻止凝血的发生。用Υ射线辐照技术能使植入物表面与白蛋白之间以共价方式结合，从而降低血小板的粘附量。
引起血栓的另一个重要因素是材料表面的物理化学特性以及血小板的活跃程度。常见的材料表面肝素化有明显的抗凝血与抗血栓功能，是由于肝素能作用于凝血酶，从而抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转变，最终达到抗凝血目的。如应用有机高分子功能材料制备的血液透析膜已经广泛应用于血液过滤、分离，其中由天然高分子纤维素制成的透析膜在世界范围内占85%的份额。为了提高其血液相容性，通过辐射接枝共聚的方法在纤维素血液透析膜的表面引进新的亲水性基团，并进一步接枝抗凝血剂，可以大大提高透析膜的生物相容性。
聚四氟乙烯(PTFE)塑胶板浸润性很差，滴上的水滴成球形，可以在板面上滚动，浸润角达135度。
提高医用材料表面亲水性
医用高分子材料往往具有疏水性基团，材料的疏水性容易引起材料对蛋白质的吸附，从而引起血栓，因此，生物材料的表面改性需要提高材料的亲水性。辐射技术能将亲水性分子接枝到疏水性高分子材料表面，从而使其接触角下降，提高材料表面的湿润性。
早在上世纪50年代，人们就发现，可以用辐射引发高聚物进行接枝反应。聚合物经辐射接枝後，可明显改善材料的表面状态。根据辐射与接枝共聚合反应的实施方法差异，可大体分为预辐射接枝共聚合法和共辐射接枝共聚合法。
预辐射接枝共聚合
预辐射接枝共聚合是高分子材料先深度辐照，产生稳定的自由基，或者先在空气中辐照生成稳定的过氧化物或者氢化物，然後在辐射场外使被辐照聚合物与单体溶液接触，进行接枝反应。
该方法的特点是射线辐射与接枝共聚合反应分开两步进行，具有下列特点：
1. 接枝共聚合单体不直接受到射线辐射，最大限度地减少单体的均聚反应。
2. 由于射线辐射和接枝共聚合是独立的两步反应，研究或者生产单位即使没有辐射源装置也能够从事某些辐射接枝共聚合的研究与较成熟的辐射接枝共聚合工艺的生产。
3. 聚合物自由基的利用效率偏低。
经表面处理後聚四氟乙烯(PTFE)表面亲水性大大提高，浸润角为25度。水滴到聚四氟乙烯(PTFE)表面後，就会浸润整个表面。
共辐射接枝共聚合
将单体与高分子载体置于同一体系中，一起进行辐射就辐射接枝共聚合。单体可以是气相、溶液或者溶解于其他溶剂中，该法具有以下特点：
1. 辐射与接枝共聚反应一步完成，操作简单，易行。
2. 射线辐射产生的活性自由基，一旦生成可立即引发单体的接枝共聚合反应，自由基活性点与辐射能利用效率高。
3. 在多数接枝共聚合反应体系中，单体可以作为聚合物基体的保护剂，这对射线辐射下稳定性较差的聚合物基体尤为重要。
4. 聚合物基体与单体同时接受辐照，单体的均聚反应严重，降低了单体的接枝共聚合效率。中国科学院上海应用物理研究所的邓波等采用共辐射接枝共聚合方法将聚甲基丙烯酸(MAc)接枝到PES膜表面，发现PES超滤膜表面的水接触角从75度下降为42度，膜表面的亲水性呈现较大提高。
提高医用材料的力学性能
生物医用材料除了应具备良好的生物相容性外，还应依据其使用目的而具备相应的力学性能和相应的生物功能。某些天然高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性，但是其力学性能往往无法满足要求。天然水凝胶具有良好的生物学特性，它能够吸收并保持大量的水分而又不溶解。同时，由于其表面张力很低，可以减少对体液中蛋白质的吸附。另外，水凝胶有良好的水蒸气和空气透过率，因此，水凝胶成为生物医用材料研究的热门课题。但水凝胶的主要缺点是力学性能太差，一般只能和其他材料配合使用，或通过改性方法来提高其力学性能。
交联是增加材料力学性能的一种有效方法，辐射交联是利用射线的能量活化材料，使材料发生自身交联。辐射交联合成水凝胶有许多优点。首先，他解决了产品灭菌问题；其次，它不用额外添加材料，避免有毒残留物污染；再者，电离辐射对人体和环境是安全的。
目前提高高分子材料的力学性能能采用的方法是辐射交联技术。辐射交联一般不需要催化剂、引发剂，後处理简单，可在常温下反应，无污染，除辐射源之外不需特殊设备，在许多方面优于过氧化物交联技术。聚合物的辐射交联为自由基链式反应。
辐射交联反应可以分为3步：1. 初级自由基及活性氢原子的形成；2. 活泼氢原子可继续攻击大分子片段再产生自由基；3. 大分子链自由基之间反应形成交联键。
高分子辐射交联改性不同于物理共混体系。物理共混由于各组分在其相界面往往存在缺陷而使性能受到影响，而辐射反应在相界面间发生，可改善组分间粘合力及相容性。如己有研究发现，辐射交联不仅能改善材料的力学性能，而且能改善共混物的相界面。上海科技大学的刘钰铭等辐射合成甲基丙烯酸β-羟乙酯(PHEMA)水凝胶，发现完成这一聚合-交联过程所需剂量很小，不到1×10-4Gy即可得到高于90%的凝胶含量的水凝胶产物，且水凝胶的力学性能明显提高。
生物活性物质的固定化
生物活性物质是指酶、抗体、抗原、抗生素、激素以及各类药物等，可以用各种方法将他们结合在生物高分子材料内部或者表面。这种技术统称为活性物质的固化。这一新技术的进展对疾病的诊断、治疗和药物的合理使用开辟了一条新路径。以药物缓释为例治疗某一疾病，摄入的药量往往要超过实际药量的数百倍，以维持局部患病区血液中药物的必要浓度，因而增加了副作用。如何将低分子药物与高分子材料结合起来植入患区，然後让药物缓慢地释放出来，就可以使药物在指定部位持续安全稳定的发挥药效是现在研究的一项重大课题。
目前，研究和应用的固定化方法可以归纳为吸附法、包埋法、共价结合法、肽键结合法和交联法等几大类。酶和细胞的固定化方法虽然很多，但是每种方法都各有其优缺点，在实际应用中必须综合加以考虑。
从制备的难易程度上看，吸附法是将酶直接或者通过离子交换吸附到载体上的一种方法，相对比较容易。包埋法是将酶包埋于凝胶或其它聚合体格子内，工艺也比较简便。而共价结合法则涉及到酶的功能团与聚合物载体的共价键结合条件较剧烈，制备过程繁琐。交联法是利用功能团试剂与酶分子之间进行分子交联，制备程序相对复杂。
从结合程度方面看，物理吸附法中酶与载体的结合不牢固，易于脱落，因此很少有实用价值，而离子吸附法中酶与含有离子交换基团的水不溶性载体结合相对牢固。包埋法、共价结合法、交联法的结合程度都比吸附法更强。
可以看出，吸附法操作简单，对酶活性影响不大，但酶与载体的结合较弱，易于脱落，并不是一种理想的固定化方法。共价结合法和交联法中酶与载体的结合较强。
南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室的李芳捷等应用低温辐射技术辐射诱导甲基丙烯酸β-羟乙脂丙烯酸羟乙酯共聚合制备了高分子载体固定氨氧化细菌，经充分溶胀後的聚合物表面水接触角几乎为0，含水率为450%，润湿性能良好；聚合物表面具有极性官能团；聚合物的非晶结构有利于小分子尤其是水分子的渗透和扩散，多孔结构有利于微生物的生长和繁殖。
医用材料的消毒
早在伦琴发现X射线的第二年，Mink就提出了射线灭菌的思想，到上世纪50年代，由于大功率辐射源的出现，辐射灭菌进入实用阶段。
辐射灭菌即在一定剂量的Υ射线或者高能电子束对材料进行辐照时，引起的微生物DNA、蛋白质、脂类等有机分子化学键的断裂，从而导致微生物死亡，使材料无菌，保证材料的安全卫生。
医用品的辐射灭菌与传统的高压灭菌、化学灭菌相比，具有灭菌彻底、操作安全、不污染环境、可对带包装的物品以及热敏物质进行灭菌、以及可实现连续化操作等优点。因而，辐射灭菌已经成为辐射加工中发展最快，应用最成功的领域之一。
随着人类逐步进入老龄化社会，开发生物相容性优良、力学性能好、具有特殊功能的生物材料显得日益重要。同时由于核辐照与电子射线技术的进步以及在材料制备中的应用日趋广泛，辐射技术已成为研制生物医用材料以及材料改性中一个重要方向。我们相信伴随着辐射接枝、交联、固定化等辐射技术在生物医用材料制备、改性、消毒上的研究和应用，将大大促进生物医用材料的发展。
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(3/17/2011) |
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