弹性体萃取性对药品瓶塞和密封的影响

作者：埃克森美孚化工欧洲公司    来源：Rubber World

欢迎访问e展厅 展厅 3 橡胶/轮胎展厅 天然橡胶, 橡胶颗粒, 硫化硅橡胶, 硅胶, 热塑性弹性体, ... 长期以来，弹性体就被用于制药包装，以保存药物和药品。在早期，天然橡胶是一种理想的材料，至今，它在发展中国家仍占据主导地位。由于其杂质含量高且渗透性高，质量参差不齐，以及乳胶过敏等问题，使用天然橡胶制造的药品瓶塞和密封仅仅是一种物理的屏障。如今，天然橡胶在大多数国家的药品包装中已不再使用，而被合成橡胶所取代。 满足目前的医药包装要求的弹性体必须具备以下特点，包括：添加剂和杂质含量较低，对水分和空气的高防渗透性，具有较好的化学和生物惰性，耐老化和耐热（灭菌），易于使用少量“洁净”硫化剂来实现硫化。只有少数弹性体可以满足上述所有要求。 所有的商用弹性体中，卤化丁基橡胶（氯化丁基橡胶和溴丁基橡胶）在药品包装应用中取得了非常大的成功，是当今全世界药物瓶塞和密封应用的首选。卤化丁基橡胶聚合物对水分和气体具有较高的防渗透性，这对保存药品是很重要的。这些聚合物是高度饱和的，因此具备良好的抗氧化、抗热（灭菌）和抗老化性。它们具有化学惰性和非极性，因此不会导致对药物或水的吸收。相对于普通的丁基橡胶，卤化丁基橡胶硫化可以有效地通过使用少量的“洁净”硫化剂进行有效的硫化。用卤化丁基橡胶制造的瓶塞也表现出了足够的气密性，足够的破裂撕裂强度和其它的物理性能。 不断寻求清洁的趋势 历史上用于药品瓶塞的弹性体的发展趋势示意图见图1。 在1940年之前，药品瓶塞主要使用天然橡胶，直到丁基橡胶的出现。由于丁基橡胶优异的阻隔性和耐热氧化性，自20世纪40年代投放市场后，很快就被用于制造药物瓶塞。自上世纪60年代开始，卤化丁基橡胶，先是氯化丁基橡胶然后是溴化丁基橡胶，逐渐的取代了普通丁基橡胶，而被运用到制药/生物医学的胶塞应用中。如今，欧洲，美国和中国制造的超过90%的抗生素密封，输液密封和生物医学密封都使用了卤化丁基橡胶。跟普通丁基橡胶相比，卤化丁基橡胶的另一个好处便是可以使用低含量的洁净硫化剂硫化，包括无硫和无锌等类型。随着行业的发展，聚四氟乙烯和其它的涂层瓶塞不断被开发以满足要求。这些瓶塞非常贵并且具有优异的密封性能。溴化异丁烯-对甲基苯乙烯共聚弹性体(BIMSM)是一种非常干净的材料，它可以高效地使用少量洁净硫化剂进行硫化，并且是昂贵的涂层瓶塞（针对敏感药物）以及其他需求的很好的替代品。 萃取性对药物品质的影响/相容性 能够影响药品质量或兼容性的卤化丁基橡胶萃取物主要是聚合物中存在的低聚物，卤化低聚物和其他残留添加剂/副产品。后者包括二丁基羟基甲苯（BHT）和1,3,5三甲基- 2 ,4,6 -磷酸三（3,5二叔丁基- 4-羟苯基）苯（Irganox 1010）抗氧化剂，硬脂酸钙悬浮液和环氧大豆油（ESBO）。低聚物和卤化低聚物是聚合过程的副产物。这些环状分子，主要是C13和C21原子团，他们是基于反咬式机理产生的，涉及到异戊二烯单体，如图2所示。这些形成的低聚物中一部分可以在制造过程中卤化。 卤化丁基橡胶和BIMSM弹性体中的残留物和添加剂水平，可以通过气相色谱（GC）来测得，如表1所示。可以看出，这些残留物和添加剂，在瓶塞制造过程中大量存在着，并且一直留在瓶塞中。同时可以看出，BIMSM弹性体具备最高纯度，不含抗氧化剂，低聚物和ESBO。 表2显示的是包含药品浊度在内的瓶塞萃取物的有效性。在这些测试中，将抗生素置于一种单一挥发性原子团中（18小时），测其药物浊度。这本质上是测挥发单体在药物粉末外表形成涂层以及阻止药物本身溶于水的效果有多明显。我们发现，药物粉末表面区域扮演了很重要的角色（因为表面区域在药物浊度形成中对挥发原子团更加敏感）。测试还表明，只有极性挥发物，包括低聚物和BHT，对药物浊度有较大影响。 超级洁净的药品包装用弹性体 BIMSM，也被称做Exxpro特种弹性体，是第四代聚异丁烯基聚合物，是由埃克森美孚化工公司在90年代初推出的。它是当今用于药品包装的最清洁的弹性体。该聚合物具有完全饱和的骨架，具备非常良好的耐热和耐氧化耐老化性。它也不含低聚物，抗氧化剂和环氧大豆油。BIMSM可以有效地通过苄基溴来硫化，并且使用较低含量的硫化剂就可达到有效的硫化。BIMSM弹性体的结构如图3所示。 图4是药物浊度形成机理的原理图。在储存期间，挥发性原子团将从瓶塞当中迁移至药品的粉末中。其中一些将最终被吸附到药品粉末表面并阻止药物粉末溶于水。大量的高挥发性原子团将导致更多的非水溶性药物粉末的出现和更高的药物浊度。通过透射电子显微镜（TEM），我们可以在重组后的溶液中找到非水溶性药物的粉末。颗粒的直径大小在几十到几百纳米之间。 药物浊度可通过光散射技术定量测量。重组后的溶液中的非溶解性药物粉末数量与散射光的强度直接相关，用散射浊度单位（NTU）来表示。如今，一台先进的浊度计的浊度检测精度已经可以达到0.01NTU。 药物浊度研究已经在同一工艺中生产的，用类似硫化剂硫化的各种商用瓶塞中开展。在这些研究中，将直接从药品生产企业得到的100毫克的抗生素药物粉末，装入彻底清洁的玻璃小瓶中，配有直径为20毫米的瓶塞。将瓶子颠倒数次（使得药物粉末充分接触瓶塞），并放置在烘箱里，温度设定在40℃。经过不同时间的存储（最多12个月），往各个瓶子里注入3ml的超纯水与瓶中的药物粉末进行重组，然后使用浊度计测量溶液的浊度。 图5显示了使用BIMSM制成的瓶塞具有非凡的低阻浊度。这是由于BIMSM包含着最少的添加剂残留量和副产品。用含BHT量低的溴丁基橡胶制成的瓶塞同样比含BHT氧化剂量高的溴丁基橡胶更优秀。 在第二项研究中，对使用不同类型的弹性体制成瓶塞对药物浊度的影响进行了探讨。研究中使用的药品是先锋霉素，其直接来源于药物制造商。从图6可以看出，商用丁基橡胶瓶塞具有最高的浊度，紧接着是天然橡胶瓶塞。丁基橡胶瓶塞的高浊度是由所使用的硫化剂的种类和含量所导致的。而溴化丁基橡胶瓶塞则大大降低了药物的浊度。如预期一样，溴化丁基橡胶涂层瓶塞具有非常低的药物浊度，这是由于涂料作为一个屏障，最大限度地减少了化学物质的迁移。针对这种特殊的抗生素，在药物浊度方面用BIMSM制成的瓶塞与溴化丁基橡胶涂层瓶塞进行了对比。 瓶塞萃取物评估 为揭示BIMSM和BIMSM涂层瓶塞在减少析出物数量方面的成效，我们进行了一项研究，用以评估和比较不同的商用瓶塞的溶液萃取性。研究中同时用到了高性能的气相色谱法（HPLC）和气相色谱-质谱法（GC-MS）的技术。为了完成测试，需要彻底清洁玻璃小瓶以及不同的规格为2毫米的胶塞，并填补以10毫升的高纯度乙醇。然后将瓶子上下翻转数次，让溶剂充分地与瓶塞接触，在室温下进行3个月的储存。对乙醇中任何非挥发性的萃取物用高效液相色谱法进行分析，而挥发性的萃取物则用GC – MS进行分析。同样使用异丙醇进行测试，并且取得了类似的结果。在这种情况下，在异丙醇(100 ml)的沸点温度下，1小时内，20克的瓶塞或10克的回流聚合物。 图7显示了三种用于瓶塞制造的不同的橡胶在异丙醇（IPA）中的萃取物的HPLC色谱图。可以清晰地看出，BIMSM的萃取物最少。 图8 比较不同厂商的各种商用BIMSM瓶塞在乙醇中的萃取物的水平。该萃取物在相同阻滞时间下的HPLC波峰面积列于表3和图8之中。 可以看出，除了硬脂酸（1.84分钟的阻滞时间）已经存在于BIMSM，其他的非挥发性萃取物是合适的用于瓶塞制造的硫化剂和添加剂。研究结果还表明， BIMSM涂层瓶塞，降低但并不能消除非挥发性萃取物。 图9和表4比较了不同厂家生产的各种商业溴丁基橡胶瓶塞的乙醇萃取物的水平。四氟乙烯涂层溴化丁基橡胶瓶塞和聚偏氟涂层BIMSM瓶塞的扫描电子显微图如图10所示。涂层和弹性体的性质已经通过傅立叶红外光谱（FTIR）分析进行了确认。我们可以在表4中观察到，除了BHT（2.12分钟的阻滞时间）和硬脂酸（1.83的阻滞时间），所有其他的非挥发性萃取物都有可能来源于其他的用于瓶塞制造的硫化剂和添加剂。同时表明，溴化丁基橡胶瓶塞与BIMSM瓶塞对比，其非挥发性萃取性更高（注意图8和图9相对的浓度标度的差异）。此外，溴化丁基橡胶涂层瓶塞，尽管具有较低的萃取性，新的析出物（A、B、C）未在非涂层胶塞上出现。 为了识别和量化的瓶塞的挥发性萃取物，我们使用了气相色谱质谱联动检测（GC – MS）技术。这种技术可以识别并探测到含量为百万分之一级别的低挥发性萃取物。对BIMSM塞子和涂层B1MSM瓶塞的挥发性萃取物如表5所示。GC-MS则如图11所示。 据观察，瓶塞C和F，所有的挥发性萃取物，除石蜡，都源自聚合物。对于瓶塞A，没有出现在BIMSM弹性体中的附加原子团与低水平的BHT也被检测到了。此外，BIMSM涂层瓶塞A只减少了，但并没有消除挥发性萃取物。 表6显示了不同溴化丁基橡胶与涂层溴化丁基橡胶瓶塞挥发乙醇萃取物的水平，通过气相色谱质谱测定。萃取物,比如C16和C18酸/酯及衍生物，BHT和低聚物源自于溴化丁基橡胶聚合物。其他的萃取物是未知的硫化剂或添加剂，蜡和硫。应该指出的是，涂层降低了的挥发性萃取的水平，但也可能引入新的萃取物。 管理的变革 - 材料供应商的角度 作为医疗保健行业弹性体的供应商，我们理解并致力于产品的质量和一致性。过去数年，我们的卤化丁基橡胶产品发生了下面的一系列变化：（1）菜基硬脂酸钙，（2）助催化剂（3）捆缠绕。在每种情况下，试验产品都经受了内部的评估，以确保分子特征和产品参数没有变化。所进行的试验包括分子结构的核磁共振（NMR），低聚物和残留单体/溶剂的气相色谱（GC），分子量分布的凝胶渗透色谱（GPC）；以及残留金属的含量的电感耦合等离子体 - 原子发射光谱（ICP - AES）。 同时进行的应用测试也证实了化合物性能是相同的。在与客户进行即时沟通后，试验产品马上得以制备以进行评估。任何变化将在获得客户的批准后才可以实施。 总结 用户对不断增长的低析出性和萃取性药物瓶塞和密封的需求，同时给医疗保健业瓶塞制造商和原材料供应商带来了压力。弹性体占据药物瓶塞所用材料的50％，其清洁度至关重要，以确保其低萃取性和析出性。 由于具备相对较高的洁净度和阻隔性能，卤化丁基橡胶仍是药品瓶塞和密封的首选，它可以满足多种应用。然而，某些药物对残留杂质高度敏感，因此，涂层瓶塞被越来越多地使用于包装应用当中。本文已经表明，用BIMSM弹性体制成的瓶塞不包含抗氧化剂，低聚物和ESBO，并表现出与药物涂层胶塞类似的浊度性能。异丙醇萃取研究还表明，BIMSM弹性体与卤化丁基橡胶相比，非挥发性萃取物的含量较少。因此，BIMSM制成的瓶塞与用卤化丁基橡胶制成的胶塞相比，其所含的挥发性和非挥发性萃取物也较少。 四氟乙烯和聚偏氟涂层可以减少瓶塞上萃取物的量，但它不是一个完全的萃取和滤出障碍物。在某些情况下，新的挥发性萃取物在涂层胶塞上被发现，而在非涂层胶塞上则没有。对于BIMSM瓶塞，大部分的瓶塞萃取物来源于生产中采用的硫化剂和添加剂。在瓶塞生产中，选择合适的硫化剂，减少添加剂的使用，便能获得萃取性能低的BIMSM瓶塞。(end)

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