制药过程中不溶物的解决方案 - 文章

制药过程中不溶物的解决方案

作者：Agnes Shanley

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百特公司（Baxter Pharmaceutical Solutions, LLC）虽进入合约制造领域不到三年，但已着手处理制药行业最具挑战——也是花费巨大的制造难题。它的细分目标市场是制定不溶物或不稳定药物的配方和输注方案，这为人们提供了另一种选择，不再需要讨厌的皮下注射针头。

公司在伊利诺斯州的Round Lake有一个综合的研发和试制生产基地，在印第安纳州布鲁明顿（Bloomington）新建的生产装置有冷冻真空干燥、填充和包装设备。同时一个一亿美元的扩建项目，包括预计明年春天启动的全新制造工厂，将使总生产能力翻倍。

不只是百特公司致力于配方和输注问题，合约制造需求爆炸性的增长已诱使更多公司愿意提供他们的专业服务。和百特邻近的雅培实验室（Abbott Park, 伊利诺斯州）正在扩建其包括无菌填充在内的一对一外包业务，而陶氏化学公司（Midland, 密歇根州）下属的陶氏制药公司也发布了其生物含水定制药物的溶液化服务，并且正与百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）携手合作。

由于越来越多的药物制造商将关键开发或生产过程外包，在这一点上看来市场已经存在足够挑战。百特医疗用品有限公司（Baxter Healthcare Corp.）位于Round Lake新的合资企业总监Bill Anderson说：“‘自力更生’这一哲学已经让步于FDA的压力和钱包没有以前那么鼓的事实，外包的需求正以每年20%的速度增长。”

“我们已经看到，对我们提供的服务的需求比五年前预计的要高得多，”百特医疗公司全球药物输注系统副总裁兼总经理Joel Tune说，“我们在过去两年里已经增长了两倍，并且正在考虑同样扩建在波多黎各的生产设备。”

药物的溶解性和输注是一个持久性难题。目前美国药典收载的药物中三分之一的溶解性能都不好，从而提出了生物口服可行性的问题。对于注射配方，溶解性能差往往会导致释放迟缓和次优助溶剂配方。另外目前正在开发的药物中，估计40%是不能溶解的——许多不成功的配方，已经浪费了药物公司每年几百万美元的研发预算。

药物制造商面临的另一个挑战是使赋形剂的有害副作用最小化。例如以数十亿美元开发的抗癌药物Taxol，通常使用cremofor（维生素K1），一种聚氧化乙烯化的蓖麻油作为赋形剂。这种化合物可能引起严重的红肿，因此病人在服药时经常需要服用抗组胺药物。

谈到不稳定材料，蛋白质和多肽，甚至一些主骨架产品，如青霉素和头孢菌素都很难溶解输注。

通过兼并实现目标

战略的技术兼并，经过机构内部整合，现在使得百特可以解决各种配方、输注和填充难题。例如Nanoedge加工方法就是以百特公司从RTP制药有限公司（现在的SkyePharma，London）获取的专利许可技术为基础，注重解决配方中的溶解性能和赋形剂的副作用。药物粒子直径可以缩小到100纳米，然后涂布一薄层专利赋形剂，这样药物粒子在注射或输液时就可以更快地溶解。“实际上就像糖粉和粗糖的区别差不多，”Tune解释道。如果有必要，生成的悬浮体可以冷冻干燥或喷射干燥。

图一：一亿美元扩建项目随时准备让位于印第安纳州
布鲁明顿的百特公司制造设备的生产能力翻倍

迄今为止，Nanoedge技术让百特解决了许多看来不能解决的配方难题。Tune解释说，考虑到固体通常是1份药加入10000份水中来溶解，制造商可以将药物配成仅10毫升的药剂，可怜的病人就不再需要为了一点药物输入10升液体。 “我们曾经有一个客户，尝试了三年来确定一个不溶性药物的配方。”新合资公司总监Anderson说，他在Round Lake的团队主要致力于配方和输注系统挑战。“利用Nanoedge，我们在几个月里就提供了配方。”

2002年从Epic Therapeutics公司获得的ProMaxx技术，让百特可以将敏感的生物药剂制成均一的、高密度微相胶囊，其尺寸和释放能力可以准确控制，释放时间从1天到3个月，且化合物可以加到预填充的注射管里，整个系统也是水基的。

公司断定这个随时间释放的平台可以帮助用户更接近可注射药物输注的目标。“大分子物质不再需要频繁的针头输注是未来的一个主要方向，将有惊人的增长。” Anderson说。

图一：一亿美元扩建项目随时准备让位于印第安纳州布鲁明顿的百特公司制造设备的生产能力翻倍

对于高端生物科技药物，百特公司在布鲁明顿工厂以牙科领域的尖端技术为基础，开发了新型药筒和高速填充系统。填充好的成品允许病人用一个药筒管理多服药剂或改变剂量，而不需要每次把单独一剂药注入一个单独的注射器——对于那些长期慢性疾病如多发性硬化病和糖尿病患者是一个很大的优势。“我们正从管形瓶转向预填充应用，从多剂量小管瓶转到多剂量药筒形式。”百特公司布鲁明顿制造厂的运营副总裁Lee Karras说。

公司也可以采用即用形式冷冻药物，来进行不稳定化合物如头孢菌素和青霉素的无菌填充。

药物冷冻在最终容器中，然后室温下在一个简单设备中五分钟即可解冻，Tune介绍道。

百特公司与行业专家、目前制药研发的总监Mike Akers紧密合作，以提高蛋白质和多肽的真空冷冻干燥周期。Anderson记得，在一个很有名的分子的案例中，公司能够使其真空冷冻干燥所需时间减半。

利用这些关键技术，百特公司希望提供一个综合的配方和输注方法。“纳米技术可能并不是很新，但是纳米粒子在无菌环境下无需毒性赋形剂，并且可保持材料稳定是其附加优势” ，Tune说。

模块组合式使附加生产的能力灵活可调

百特公司在其布鲁明顿工厂采用标准组件的方法，这样可以灵活地根据需要扩展其生产能力。瑞典的Pharmadule Emtunga AB公司已经为设备设计并建造了洁净室，目前正在为新装置建造洁净室。“同步进行的方法允许我们在建造基础设施、获得许可证和整个工程获得批准的同时建造洁净室。”副总裁Karras说，“工程完成时间将比预计时间节约10个月。”

图二：百特公司新的冷冻真空干燥单元特有BOC Edwards公司（Wilmington，马歇诸塞州）开发的全自动、
PC控制进料和卸料装置。操作者无需接触，提高了安全性、洁净度和生产能力

模块组合式建造与通常的“材料运进”并用所有设备就地建造完全不同，它的每个洁净室，包括管线都是在瑞典专门定制生产，然后再拆开、船运并在现场重新装配。这种方法可能会增加初期工程设计的复杂性，但在最后阶段终有回报。由于所有组件都经过预先测试、得到批准并经过质量验证，使用者可以节省相当可观的时间，百特公司位于纽约州Bedminster美国子公司的总裁Par Almhem解释道。公司最近刚完成美国礼来公司（Eli Lilly）、阿斯特拉制药公司（Astra Zeneca）、德国默克公司（Merck）和法玛西亚公司（Pharmacia）的项目。

Raymond Engineering's Professional集团（Middletown，康涅狄格州）设计了整个平面规划图、承重建筑结构和其它公用基础设施，同时Turner建筑公司（Turner Construction）处理所有购买、估价和建造工作。Raymond和Pharmadule共同建造了百特公司在布鲁明顿的第一个新工厂，他们一致认为经验可以帮助提高效率。Raymond Engineering公司的建筑师和项目经理Tom Hoffmaier说：“现场管理对缩小和最终确定项目范围很有帮助。”

Raymond Engineering’s Professional集团（Middletown，康涅狄格州）设计了整个平面规划图、承重建筑结构和其它公用基础设施，同时Turner建筑公司（Turner Construction）处理所有购买、估价和建造工作。Raymond和Pharmadule共同建造了百特公司在布鲁明顿的第一个新工厂，他们一致认为经验可以帮助提高效率。Raymond Engineering公司的建筑师和项目经理Tom Hoffmaier说：“现场管理对缩小和最终确定项目范围很有帮助。”

现有的布鲁明顿装置从2001开始运作，特有48个标准模块用于制备、配方、填充和其他公用设施，综合填充能力为每年2亿单元。新的扩建装置与现有设施类似，也是设计成配方在二楼进行，人员、材料和设备的流动都是逐渐走向更洁净区域。和第一个工厂一样，新添加装置也有两个压盖、管形瓶和注射器填充室，这样当一个操作室卸料时，任何一个动作可以在另一个操作室继续。

百特公司已经在布鲁明顿厂的装箱容器上使用了条码，很快还将把其应用扩展到原料和最终成品。该设施也标志着温控智能标签的使用，这种标签对于高端药物的优化冷藏非常关键。“最终我们计划使用无线射频识别技术RFID。” Karras说。
Karras说，从J.D. Edwards（最近由位于加利福利亚州Pleasanton的仁科Peoplesoft兼并）转用新的企业计划系统将便于追踪和管理整个生产过程的材料。这个平台特有一个生产计划模块，可以监控约束条件并预期潜在的困难——这个任务在工厂里已经需要六名全职经理。Karras介绍说，它同时也符合21 CFR Part 11协议，需要密码控制并保持数据轨迹。百特也使用兼容文件管理系统Qumass（Florham Park，纽约州），并且计划今年年底在适当地方再建一个实验室信息管理系统。

高速度，低损耗

新的填充设备在其后台系统已经提高了速度和准确性。Karras说，按常规药筒填充时设备会将容器填得“过满”，然后真空除去多余部分——这个过程非常浪费，尤其是在处理一些昂贵的生物药剂时，可能1亳升价值数百美元。

为此，百特公司现在使用由德国设备制造商Bausch+Stroebel（总部在美国康涅狄格州的Clinton）设计的填充机器，它先用常规方法将每个容器填至80%满，然后用一个新型传感器来精密控制剩余20%的填充。到目前为止，这套新系统在现有的布鲁明顿工厂已经将填充生产线的损耗由5%~7%降低到几乎零。Karras期望它能让百特公司运行更大的批量，减少更换次数。

百特公司也是第一个使用新型高速注射填充系统的制药公司，该系统由德国Optima/Inova公司开发（美国办事处位于威斯康星州的Green Bay）。这台新机器每分钟可以填充500只注射器，远远超过了现有技术每分钟300只的限制。“我们与Optima公司密切合作，他们将机器的基本生产能力提高了50%，只是改进了单元的缸体处理系统——缸体现在是平行处理，而不是间歇式，提高了产量。”Karras说。

图三：模块化的施工使百特公司新生产车间的完成
比传统的施工工艺所需时间整整提前了一年

机器不仅提高了产量，同时也节约了百特公司的资金和设施成本。“为了同样产量，我们过去不得不安装两台每分钟300只的机器，而它又需要两间新的洁净室和一间额外更衣室。” Karras说。

新设备还将使用Frakes Engineering公司（印第安那州首府Indianapolis）开发的机器视频系统来追踪注射器生产。这四台机器都设计为窝形配置，用于注射器计数，并生成一个包括条形码、人工可读批号、缸体号和计数信息的标签。用于这一系统的模拟器由程序设计师Bob Emery设计，他为Mars Rover设计视频系统。

除了Frakes系统，百特公司还使用自动化系统来检测注射器和管形瓶缺陷。该系统由Eisai设备有限公司生产（Hackensack，纽约州），可以分拣出各种缺陷，如溶液中的粒子、玻璃和挡块缺陷。每台机器每分钟可以检测300只注射器，而如果是用手工，以每分钟每人4个注射器计算，将需要70个人。

由于制药公司仍然致力于削减成本，百特期望更多的制药公司有从合约制造商处获得一站式服务的需求，避免项目搁置时浪费时间。“我们的客户目前正面临着艰难的决定——应该投资于设备升级还是寻求外包？”Anderson说，“大量的客户还努力想在委托和控制之间寻找平衡。”但是对于百特公司，Anderson认为挑战完全不一样：“我们能不能以足够快的速度扩张？”(end)

文章内容仅供参考 (投稿) (如果您是本文作者，请点击此处) (11/8/2004)


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