制药业的未来

作者：Angelo De Palma

欢迎访问e展厅 展厅 12 制药机械展厅 中药切片机, 中药提取浓缩机, 超微粉碎机, 滴丸机, 制丸机, ... 人的衰老、健康意识的增强以及养育婴儿所带来 的需求，预示着药品加工企业这几年都要加速 前进。但是这些未来生产设备到底会是什么样子呢？遗传学和生物化学给我们展望了新一代的小分子和蛋白质药品、基因疗法、病毒载体、个性化药物以及更为复杂化的运输和分装形式。虽然这些产品的更加复杂的设计要投放市场估计还是需要几年的时间，但是目标已经确定，即要得到更安全、更有针对性和更有效的药品，同时还要使药品的生产损耗更低。 现在药物工程师们正在借鉴其他行业的思路和技术来设计产品以确信他们的生产跟上了科学发展的脚步。药品生产设备的设计正在采用工艺集成、隔离间等手段来取代高度分区的空间，采用加强自动化控制来减少人为的干预。Fluor (Greenville, S.C.)设备集成公司的董事Jeffrey Sarvis说，在日本的一些自动化工厂，大型的药物生产设备已可以几乎完全在“无人”模式下操作。 如果技术创新持续以现有的步伐发展，明天成套的工艺设备将以标准组件的模式建造，从头至尾大概几百或者几千英里，其实这种设备目前已经存在。工厂的职员都是机器人，它们可以在黑暗中工作而且从来不需要哪怕是一杯咖啡的休息时间。原料和产品经过供应链时，它们将被连续地、自动地跟踪，并极少发生错误。至于生物技术制药，小型现代化的工艺设备可能就建造在一排排的大豆或玉米地旁边，或者由铜矿改建成的农场上，利用转基因植物和动物提供的天然蛋白质直接进行生产。 生物技术对传统生产工艺的挑战 越来越重要的生物处理技术正在推进着药物生产的发展。到目前为止，美国医药和食品管理局（FDA）根据生物技术工业组织的细则已经批准了155种生物技术药品和疫苗，其中70%以上是1998以后被批准的。而且针对200多种疾病的超过370种的生物技术药品正处于临床实验阶段。 生物技术发展最快的产品——单克隆的抗体， 同样是对传统工艺的一个主要挑战。大剂量长时间的用药，通常需要连续不间断的药品供应，但是哺乳动物的细胞栽培法使得这些药物的价格过高。 尽管如此，人们已经在此方面已取得了长足的进步。根据瑞士Excellgene公司的首席科学家Florian Wurm 博士介绍，在过去的20年中，培养细胞的密度已经从每毫升1百万个上升到8百万到1千万个。同时，单位生产率也已经从每天每个细胞1皮克上升到50皮克了。 然而，即使是这种不断增长的生产能力还是不能满足细胞栽培的需求，而且，生物处理器正快速地追赶着大型生物反应器的变化。在细胞里注入各种各样的蛋白质生产基因可以提高生产率，降低运作成本和更容易培养细菌或酵母菌。 转基因的动植物可能会给生物技术和制药带来下一次繁荣。从转基因的动植物中获得的蛋白质在市场上还未经过试验，甚至从未应用到常规药物中。但是他们潜在的经济效益是惊人的：玉米地代替发酵槽，在上游和终端设备上也可以节约大量的钱。大约在1975年，那些持反对意见的人，普遍认为ＦＤＡ绝对不会批准那些由融合细胞（淋巴细胞杂交瘤）制成的药品。现在，融合细胞实际上成了单克隆工业的生产主力了。 转基因的真实测试不是确定玉米或者奶牛能否产出药品，实际上这已经都确定了。Cardinal Health公司的 Brandon Price提到：在传统的制造工艺中，上游的很多公司能够生产出几美分一克的蛋白质，但是下游的纯化成本却占据了全部生产成本的30%~60%。“如果转基因的产品不能降低2至5成的总生产成本，那么他们就不会有那么多的吸引力，特别是当你考虑到通常的不确定性时。” 是否会出现迅速的变化来解决目前的成本问题也只是每个人的猜想。不过，费用限制、工艺集成和更好的产品分析方案是生产的趋势，这种趋势是肯定是未来20年设备设计的一个组成部分。 分类车间在减少 根据在纽约Sear Brown公司的企业发展部高级主管David DiProspero的观点，由于无菌车间操作的成本仍然很高，新型设备的设计师们正在转向分离技术来保护工人们免受有毒产品的侵害，也保护敏感材料免受污染。Fluor公司的Savis也同意这一点，他说，当使用阻碍/分离系统时，与产品的质量相比，建筑物的封闭性就没有那么重要了。他说：“这种做法的目的是通过工艺闭合将产品的质量和生产设备、厂房分离开来，比起安装许多封闭的车间来好多了。” 然而， 使用分离技术的设备及安装费用比较昂贵。专家们认为：经济之处在于长期的低操作成本以及使用更少的分类车间。 不过，封闭的生产工艺并不是在所有范围都会降低成本的。Sarvis 指出，在很小的范围内，一些早期的步骤可以在无菌车间中完成。但是随着范围的扩大，封闭的工艺变得越来越经济实惠，他说：“这样可以把设计从人的干扰因素和生产环境质量控制中解放出来。” 集成化设计 DiProspero 说到：像研磨操作或流体处理和分离之类的工艺集成是另外一个发展趋势。传统上一般是湿法研磨后转移至流体干燥床，而且是当原料准备好后，再进行干燥磨料。新型的工艺是将这些操作集成在一条生产线上：粉碎机直接连接着研磨机，研磨机又直接连接着流体干燥床，后者直接将磨料送到干燥器。另外，集成系统给设备的堆积和高度提出了挑战。 “最大的价值就在于怎样集成系统，”Fluor公司的 Sarvis 解释到，“设备和面积总是一定的，邻接优势和堆积操作等因素取决于影响最终成本的变化来自于何处。” 系统集成也是设备设计的趋势。 传统上，厂区设计的规范是画出设备和厂房的图纸，然后传递给施工部门。施工完成后，验收机构便接管过去。“设计、施工和验收这三个步骤几乎是相互独立的。” 最近，分开的文件被集成起来以缩短时间：设计部门为施工部门设计框架，施工部门反过来为设计部门做现场确认。“不像是以前那样进行阶段性工作交接，施工部门可以在图纸完成之前就开始运作”，DiProspero说。 Sarvis认为：目前，因为总是徒劳地的要消除人为的错误，造成很多厂房设备的设计都是基于一种盲目的偏见。 “主要的分离目的应该专注于工艺的科学性和化学性：你能够同时处理活的和死的细胞吗？怎样使用两种不同的工艺处理两种不同的产品，或者处理从上游到下游的操作？” 公司应该详细说明它们主要的分离目标，确认这个目标是绝对关键的，然后说明次要的分离主要是关注人为错误，他说。 “如果你要使你的设计成功地满足主要的要求，你就有很大的空间来考虑你次要的目的，”Sarvis补充说：“目的就是关注三、四个主要的分离目标，然后再依次考虑其它的目标，或者把它们先从工艺中分离出来，然后再从设计中分离出来。” 终结流行 为了为明天的复杂性作准备，个性化的药品将会需要更多的科学性、更多的自动化和更好的质量。实际作出这些改变的时间就是现在， 美国FDA药品评估和研究中心的制药科学副主任Ajaz Hussian博士说。 发展基因或个性化药物是否会集中或者分散制药的力量仍然需要观察。同时公司也会衡量耗资百万的设备带来的成本节省和小型设备的灵活性以及个性化药品的需求。“产品经理面对的现实是要调节成本意识和快速的变化”，一家名为Cutting Edge Information的市场研究公司的CEO Adam Bianchi认为。 但是个性化药品的利润也将慢慢减少。Genentech公司的Herceptin乳腺癌抗体在2002年的净销售额达到3.85亿美元。Herceptin只治疗一部分Her2/neu基因过度表达的转移性乳腺癌患者，这类患者占所有乳腺癌患者的30%。Herceptin代表了那些个性化药物理念的高贵之处，但也带来了问题，那就是药物开发的费用那么昂贵，药物市场又能支持多少个3.85亿美金的产品呢？ 质量控制 同时，药物制造者们必须使他们的生产方法更加高效，特别是在质量控制方面。“质量控制将是正在进行的身体保健成本控制战争中的一个战场”，Cutting Edge的Bianchi补充说。 但是制药企业能够以更低的成本制造出更有效的药品吗？很多企业都发现他们自己处在艰难的过渡阶段。在纽约Deloitte的生命科学实践领导人Greg Page博士说：“生产业仍然在寻求FDA需要怎样的产品，而FDA自己也不确定需要什么，它希望看见为创新所作的进一步努力。” 从历史上看，规则总是阻碍而不是促进技术创新。根据最近FDA的指示，特别根据那些强调风险管理和处理的分析，制药业中仍有很大的创新空间。Page指出，从这个观点来看，很多质量、规则和法律专家在制药工业做出的判断是基于规则的解释，而不是根据科学或生产过程。以前，如果要求每批原料在填料期间需要取一百个样品，如果发生了遗漏，这会被看作偏差而不是质量问题。到了20世纪90年代末期，完美无缺的产品也被认为是不能发布的，因为仅仅有98个样品被收集。他说：“制造过程越来越像一个法律程序。” 毫不奇怪，我们不能预见到未来的设备建造成本会便宜一些，尽管从长远来看，这些成本会有所降低。这些生产设备可以生产更多的药品，包括几年前不敢想像的一些产品。Sear Brown公司的Diprospero说：“在过去，你不能制造这些产品的原因仅仅是因为有限的环境、产品和人。”(end)

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